適用范圍：熱敏性藥品（注射劑、生物制品、疫苗、外泌體等）真空冷凍干燥工藝

核心目標(biāo)：確保產(chǎn)品活性保留、外觀完整、水分合格、無菌穩(wěn)定

一、處方與原液準(zhǔn)備（凍干前核心）

1. 處方設(shè)計(jì)（保護(hù)劑 + 溶劑 + pH）

1) 保護(hù)劑體系：

a.糖類（蔗糖、海藻糖、甘露醇）：抗塌陷、穩(wěn)定蛋白 / 外泌體，濃度 5–15%

b.多元醇 / 氨基酸：甘露醇、甘氨酸，改善外觀、降低共晶點(diǎn)

c. 緩沖鹽：控制 pH（4.5–7.5，依藥物穩(wěn)定性），避免 pH 波動(dòng)導(dǎo)致降解

2) 關(guān)鍵參數(shù)測(cè)定：必須測(cè)定共晶點(diǎn) / 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg’）（電阻法 / DSC），作為工藝溫度基準(zhǔn)

3) 裝量控制：西林瓶 / 安瓿裝量均勻（±5%），液層厚度≤10mm（保證傳熱與升華均勻）

2. 原液制備與過濾

1)溶解溫度：≤30℃（熱敏藥物≤20℃），避光、控氧（充氮）

2)無菌過濾：0.22μm PES 濾膜，完整性測(cè)試合格；過濾后立即灌裝，避免微生物滋生

3) 中間體控制：pH、滲透壓、澄清度、微生物限度、內(nèi)毒素（注射劑）

二、預(yù)凍階段（確保凍結(jié) + 冰晶控制）

1. 核心目標(biāo)

物料確保凍結(jié)（無液態(tài)水），形成均勻冰晶；防止升華時(shí)塌陷、噴瓶、活性損失

2. 關(guān)鍵參數(shù)與控制

3. 操作要點(diǎn)

1)擱板溫度均勻性：±1℃，裝載對(duì)稱、無遮擋

2)避免反復(fù)凍融：生物制品 / 外泌體嚴(yán)禁凍融循環(huán)

3)預(yù)凍后真空檢漏：確認(rèn)腔體密封（泄漏率≤0.1Pa?m3/h）

三、一次干燥（升華干燥，去除自由水，90% 除水量）

1. 核心目標(biāo)

冰晶升華（不融化），維持產(chǎn)品結(jié)構(gòu)；控制產(chǎn)品溫度＜Tg’（塌陷溫度）

2. 關(guān)鍵參數(shù)與控制

3. 風(fēng)險(xiǎn)控制

1)塌陷：主因產(chǎn)品溫度＞Tg’；嚴(yán)控?cái)R板升溫速率、真空匹配

2) 噴瓶：預(yù)凍不足、真空抽太快、裝量過多；優(yōu)化預(yù)凍 + 緩慢抽真空

3)不均一：裝載密度、擱板溫差；對(duì)稱裝載、驗(yàn)證溫度分布

四、二次干燥（解析干燥，去除結(jié)合水）

1. 核心目標(biāo)

去除結(jié)合水，殘留水分≤1.0–3.0%（依產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)），提升長期穩(wěn)定性

2. 關(guān)鍵參數(shù)與控制

3. 終點(diǎn)判斷（精準(zhǔn)控制）

1)在線：壓力升測(cè)試（關(guān)真空閥，腔壓上升速率＜0.1Pa/min 為終點(diǎn)）、露點(diǎn)監(jiān)測(cè)

2)離線：取樣測(cè)水分（卡爾費(fèi)休），連續(xù) 2 次無顯著變化

五、設(shè)備與無菌控制（GMP 核心）

1. 設(shè)備要求（YY/T 0567.3、GMP）

1) 材質(zhì)：與產(chǎn)品接觸部件 316L 不銹鋼，Ra≤0.8μm，無吸附、易清潔

2)控制精度：擱板溫度 ±1℃，真空度 ±5Pa；多段程序、自動(dòng)運(yùn)行

3)冷凝器：溫度≤-70℃，捕水能力匹配升華速率，防止水汽返潮

4)數(shù)據(jù)完整性：符合 21 CFR Part 11，實(shí)時(shí)記錄溫度、真空、時(shí)間，不可篡改，保存至有效期后1年

2. 無菌與污染控制

1) 凍干機(jī)滅菌：SIP（在線蒸汽滅菌，121℃×30min），驗(yàn)證滅菌效果；無屏障系統(tǒng)每次裝載前滅菌

2)裝載 / 卸載：A 級(jí)層流下操作，無菌轉(zhuǎn)運(yùn)；避免人員直接接觸產(chǎn)品

3) 密封與檢漏：真空泄漏率≤0.1Pa?m3/h；過濾器完整性測(cè)試合格方可生產(chǎn)

4)環(huán)境：C 級(jí)背景 + A 級(jí)層流，溫濕度 18–26℃、RH≤45%，壓差符合要求

六、凍干后處理與放行（質(zhì)量保障）

1. 密封與充氮

1) 真空下或充無菌氮（氧敏感產(chǎn)品）壓塞；密封后真空度保持，防止吸潮

2)軋蓋：無菌環(huán)境完成，確保密封完整性

2. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）檢測(cè) 

七、工藝驗(yàn)證與持續(xù)控制（合規(guī)所需）

1. 工藝驗(yàn)證

1)共晶點(diǎn) / Tg’測(cè)定、預(yù)凍 / 升華 / 解析參數(shù)優(yōu)化、裝載均勻性驗(yàn)證

2)3 批連續(xù)驗(yàn)證，證明工藝重現(xiàn)性、質(zhì)量一致性

2. 日常控制

1) 關(guān)鍵參數(shù) SOP 化：溫度、真空、時(shí)間、裝量、裝載方式

2)偏差處理：參數(shù)偏離立即調(diào)查、評(píng)估、糾正，記錄歸檔

3)設(shè)備維護(hù)：定期校準(zhǔn)溫度 / 真空傳感器、檢漏、清潔滅菌

八、常見問題與對(duì)策（快速排查）

九、核心總結(jié)

藥品凍干成功的核心是 “處方定基礎(chǔ)、預(yù)凍定結(jié)構(gòu)、升華控溫度、解析控水分、設(shè)備保無菌、驗(yàn)證保重現(xiàn)"。全流程以共晶點(diǎn) / Tg’為溫度紅線，精準(zhǔn)匹配溫度 - 真空 - 時(shí)間，結(jié)合 GMP 無菌控制，才能穩(wěn)定生產(chǎn)出高活性、低水分、外觀優(yōu)、無菌的凍干藥品。

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