七、彌補(bǔ)行業(yè)實(shí)踐空白——在適宜的開發(fā)階段中考慮硅油影響

藥物制造商可以利用數(shù)十年來在硅油、初級(jí)容器以及作為組合產(chǎn)品形式的給藥裝置方面積累的先前知識(shí)，以及階段適宜的顆粒表征和安全性評(píng)估。由于以患者為中心和便利性考慮，硅油涂層的附件式預(yù)灌封注射器等劑型正越來越多地更早地部署于臨床試驗(yàn)中供家庭使用。然而，更傳統(tǒng)的方式——首先開發(fā)用于首次人體試驗(yàn)的小瓶配置，然后在后期臨床階段（在更大規(guī)模人群的臨床試驗(yàn)中確認(rèn)有效的商業(yè)劑量）轉(zhuǎn)換為組合產(chǎn)品——仍然是有益的。這允許評(píng)估相對(duì)無硅油的初級(jí)容器以及含有不同水平硅油的各種不同體積裝置中亞可見微粒的譜圖。在沒有進(jìn)行大規(guī)模人群臨床試驗(yàn)以確保藥代動(dòng)力學(xué)的情況下，設(shè)計(jì)固定劑量藥物配置也存在挑戰(zhàn)。

關(guān)于預(yù)灌封注射器開發(fā)中的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，最近的研究表明，在預(yù)灌封注射器開發(fā)過程中，多種因素可能影響硅油從表面遷移到藥物溶液中。初級(jí)容器的選擇、預(yù)期配方中藥物的特性、裝置體積和氣泡大小、硅油的化學(xué)性質(zhì)及其施用方式以及預(yù)期的貨架期是可能影響硅油顆粒相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素。這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括總體亞可見顆粒形態(tài)和計(jì)數(shù)、高分子量物質(zhì)以及裝置功能，如啟動(dòng)力、滑動(dòng)力和擠出力。

由于其中一些表征測(cè)試的概率性質(zhì)，評(píng)估這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能具有挑戰(zhàn)性，需要大量的原料藥和原料單位來找到有意義的“目標(biāo)"，以及大量的批次來解釋裝置和容器制造的可變性。此外，如果基于臨床藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，預(yù)期的商業(yè)劑量發(fā)生變化，可能需要重新配制和/或重新選擇裝置及相關(guān)制造工藝，從而引入額外的變量。重要的是這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)作為整個(gè)劑型和制造工藝的函數(shù)進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)檠b置、初級(jí)容器和彈性體的組合可能對(duì)硅油的浸出敏感性產(chǎn)生混雜影響（見美國(guó)藥典《注射劑產(chǎn)品包裝/給藥系統(tǒng)中彈性體組分功能適用性》）。因此，應(yīng)在整個(gè)產(chǎn)品生命周期進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并結(jié)合相容性挑戰(zhàn)研究（例如，鎢加標(biāo)或硅油加標(biāo)）以及其他應(yīng)力（溫度、光照等），以全面表征產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)并證明整個(gè)劑型方法的合理性。最后，還應(yīng)考慮生產(chǎn)工藝控制能力。圖 1 描繪了組合產(chǎn)品生命周期內(nèi)硅油顆粒風(fēng)險(xiǎn)的工作流程，從早期開發(fā)到商業(yè)化和生命周期管理。

圖1. 藥品開發(fā)時(shí)間線和關(guān)鍵關(guān)注領(lǐng)域

四個(gè)主要階段：

① 候選物選擇（可開發(fā)性）和非臨床毒理學(xué)，進(jìn)入首次人體試驗(yàn)

② 首次人體試驗(yàn)后及劑型開發(fā)與優(yōu)化（朝向商業(yè)藥品配置）

③ 基于藥代動(dòng)力學(xué)的制劑和劑量配置鎖定（用于關(guān)鍵研究和工藝性能確認(rèn)）

④ 生命周期管理：上市后監(jiān)測(cè)和基于工藝性能及二次采購(gòu)的規(guī)格收緊

階段 1 —— 在早期非臨床毒理學(xué)研究期間，制劑和藥品配置可能尚未完全優(yōu)化。然而，仍應(yīng)強(qiáng)調(diào)表征和理解分子和容器固有的硅油顆粒亞可見微粒挑戰(zhàn)。

應(yīng)參考監(jiān)管機(jī)構(gòu)（歐洲藥品管理局；國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì) Q10）關(guān)于使用先前知識(shí)的指導(dǎo)。與硅油顆粒相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)盡早評(píng)估，以便為進(jìn)入首次人體臨床試驗(yàn)開發(fā)安全的配方和劑型。

階段 2 —— 首次人體臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后，開發(fā)應(yīng)利用正在進(jìn)行的藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以及臨床試驗(yàn)中的信息或信號(hào)，特別是那些與毒理學(xué)、患者安全和不良事件相關(guān)的數(shù)據(jù)。因此，可以結(jié)合化學(xué)、制造和控制數(shù)據(jù)以及臨床研究數(shù)據(jù)來優(yōu)化劑型設(shè)計(jì)。

階段 3 —— 藥物安全性和有效性確認(rèn)后，藥代動(dòng)力學(xué)信息將確定商業(yè)開發(fā)的頻率和劑量。這是一個(gè)關(guān)鍵的開發(fā)階段，因?yàn)閷⑦x擇初級(jí)容器以滿足商業(yè)劑量的性能要求。在這個(gè)關(guān)鍵試驗(yàn)期間，通過支持性開發(fā)，可以聯(lián)合評(píng)估不同批次的原料藥、藥品和初級(jí)容器，以深入了解產(chǎn)品。也鼓勵(lì)應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)過程抽樣。這些策略可以導(dǎo)致實(shí)施穩(wěn)健的商業(yè)產(chǎn)品控制策略，這是最終獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)所必需的。由于硅油顆?？赡苡勺⑸淦骱兔荛]系統(tǒng)轉(zhuǎn)移裝置引入，因此在模擬使用條件下表征硅油相關(guān)顆粒也很重要，以便于全球醫(yī)療器械的評(píng)估。

階段 4 —— 產(chǎn)品獲得授權(quán)后，在年度報(bào)告、客戶投訴和二次采購(gòu)期間評(píng)估受硅油影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性非常重要。應(yīng)持續(xù)跟蹤這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性以進(jìn)行潛在的規(guī)格收緊，并定期審查以調(diào)整規(guī)格。

八、來自 IQ/USP 關(guān)于亞可見硅油顆粒圓桌會(huì)議的反饋

2024年10月7日，舉行了關(guān)于硅油和硅油顆粒的混合式 IQ/USP 圓桌會(huì)議，涵蓋了表征策略、硅油顆粒對(duì)產(chǎn)品開發(fā)的影響以及毒理學(xué)和安全性討論（訪問美國(guó)藥典網(wǎng)站查看會(huì)議摘要）。行業(yè)正在通過引入能夠輸送更大體積藥品用于家庭給藥的更復(fù)雜裝置，采取更以患者為中心的方法。這增加了與硅油和硅油顆粒相關(guān)的挑戰(zhàn)，可能導(dǎo)致亞可見顆粒計(jì)數(shù)超過藥典限度。為了盡量減少藥品中的硅油顆粒，通常需要進(jìn)行額外的開發(fā)研究，以選擇合適的注射器、硅化工藝和制劑。討論還指出，需要正交表征（如流式顯微鏡法）來表征硅油顆粒，但這些方法存在可變性，目前尚無指定的流式成像 藥典方法。大多數(shù)公司即使在顆粒計(jì)數(shù)遠(yuǎn)低于限度時(shí)也使用藥典亞可見顆粒接受標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)闉閬喛梢婎w粒設(shè)定產(chǎn)品特定規(guī)格具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)檠b置通常在數(shù)據(jù)有限的后期或商業(yè)化產(chǎn)品中引入?；谟懻摵头答?，建議起草一個(gè)新的美國(guó)藥典信息章，為硅油和硅油顆粒分析以及組合產(chǎn)品中控制策略的設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。

九、表征硅油顆粒和制定產(chǎn)品特定規(guī)格的方法論

為了有效分析硅油顆粒群，應(yīng)用多種正交分析技術(shù)至關(guān)重要。雖然個(gè)體方法可以評(píng)估亞可見顆粒（包括硅油顆粒）的大小、計(jì)數(shù)、形態(tài)或身份，但每種方法都有其固有的局限性，無法解決硅油顆粒群的所有方面。結(jié)合具有不同原理的正交技術(shù)對(duì)于全面表征硅油顆粒是必要的，涵蓋寬尺寸范圍內(nèi)的定量和分類等方面。

盡管《亞可見微粒測(cè)定方法》中的方法 1 和方法 2 被列為監(jiān)測(cè)亞可見顆粒的藥典方法，但在生物制品中，硅油顆?？赡軐?dǎo)致可注射藥品因硅油顆粒水平升高而未能滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，如果計(jì)數(shù)升高特別歸因于硅油顆粒而非分子不穩(wěn)定性，則可以采用正交技術(shù)建立產(chǎn)品特定規(guī)格，正如《治療性蛋白質(zhì)注射劑中亞可見微粒的測(cè)定》中所建議的。硅油顆粒群受多種因素影響，包括但不限于注射器類型、儲(chǔ)存條件和樣品處理，最終具有產(chǎn)品特異性。應(yīng)根據(jù)歷史穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、免疫原性和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及相容性研究，建立針對(duì)個(gè)體藥品的亞可見顆粒規(guī)格。在制定產(chǎn)品特定規(guī)格時(shí)，還應(yīng)仔細(xì)考慮其他產(chǎn)品或容器密封系統(tǒng)特定的因素。

十、新美國(guó)藥典章節(jié)概述

美國(guó)藥典有興趣制定一個(gè)關(guān)于硅油顆粒的新信息章節(jié)，以應(yīng)對(duì)這些顆粒在藥品中帶來的挑戰(zhàn)和關(guān)切。基于上述挑戰(zhàn)，這樣一個(gè)章節(jié)可以涵蓋硅油顆粒的定義和來源，突出它們的來源以及它們遷移到藥品中的方式。

該章節(jié)可以強(qiáng)調(diào)用于表征硅油顆粒的各種分析方法，包括流式成像 、光阻法以及核磁共振和電感耦合等離子體質(zhì)譜等先進(jìn)技術(shù)。盡管不同技術(shù)間存在可變性和重現(xiàn)性方面的挑戰(zhàn)，但這些方法對(duì)于準(zhǔn)確檢測(cè)、定量和表征硅油顆粒至關(guān)重要。

此外，該章節(jié)可以探討硅油顆粒的臨床影響，包括潛在的免疫原性和毒理學(xué)問題。雖然硅油液滴通常被認(rèn)為不具有免疫原性且毒性低，但持續(xù)的監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于確?；颊甙踩陵P(guān)重要。

在產(chǎn)品開發(fā)和制造過程中盡量減少硅油顆粒生成的策略也可能是該章節(jié)的重點(diǎn)。這包括旨在減少硅油顆粒生成的設(shè)計(jì)和材料選擇、探索硅油替代品以及實(shí)施緩解策略。有效的制造和質(zhì)量控制實(shí)踐對(duì)于管理硅油顆粒水平并確保其在產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)保持在可接受限度內(nèi)至關(guān)重要。

該章節(jié)還可以指導(dǎo)為硅油顆粒建立產(chǎn)品特定規(guī)格和穩(wěn)定性考量。穩(wěn)定性研究對(duì)于理解硅油顆粒在藥品中的長(zhǎng)期行為至關(guān)重要，全面的穩(wěn)定性評(píng)估有助于預(yù)測(cè)和管理硅油顆粒隨時(shí)間的變化。

最后，該章節(jié)可以解決因硅油顆粒水平增加而超過藥典限度的產(chǎn)品面臨的常見挑戰(zhàn)和緩解策略。還可以提供正交測(cè)試方法、硅油減少技術(shù)以及監(jiān)管溝通的建議，并提供案例研究和實(shí)踐，以說明管理藥品中硅油顆粒水平的成功策略。

為確保擬議的關(guān)于硅油顆粒的新章節(jié)有效滿足行業(yè)需求，美國(guó)藥典邀請(qǐng)利益相關(guān)者審查以下草案大綱。歡迎利益相關(guān)者就主題和可能納入的領(lǐng)域提出評(píng)論和意見。反饋意見將對(duì)制定全面且實(shí)用的指南至關(guān)重要，以指導(dǎo)管理藥品中硅油顆粒相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。