摘要
亞可見顆粒是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，需要進(jìn)行嚴(yán)格的控制。預(yù)灌封注射器中使用的硅油可能形成亞可見硅油顆粒，這帶來了獨(dú)特的分析和臨床挑戰(zhàn)。本文討論了行業(yè)挑戰(zhàn)、分析策略以及制定關(guān)于亞可見硅油顆粒新信息章的考量。

隨著xian進(jìn)給藥系統(tǒng)的發(fā)展，亞可見顆粒的復(fù)雜性增加。硅油液滴會(huì)影響亞可見顆粒計(jì)數(shù)，使其難以與其他顆粒區(qū)分。盡管存在局限性，但仍探討了使用流式成像 和光阻法等分析方法來表征硅油顆粒的特征。

靜脈和皮下給藥（與器械使用zui相關(guān)的給藥途徑）后未報(bào)告不良事件，表明硅油顆粒毒性低且本身不具有免疫原性。然而，它們與蛋白顆粒的相互作用可能影響免疫原性反應(yīng)。玻璃體內(nèi)給藥途徑不在本文討論范圍內(nèi)。提出了在開發(fā)和制造過程中盡量減少硅油顆粒形成的策略。

正交分析技術(shù)對(duì)于硅油顆粒表征和建立產(chǎn)品特定標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。監(jiān)管視角強(qiáng)調(diào)控制策略和患者安全，提倡全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和臨床試驗(yàn)。新興技術(shù)，如全息顯微鏡和基于人工智能的圖像分析，為硅油顆粒的表征和分類提供了進(jìn)展。擬議的美國藥典章節(jié)旨在指導(dǎo)硅油顆粒分析、安全性評(píng)估和控制策略，確保生物制藥產(chǎn)品的一致性和患者安全。

一、引言

亞可見顆粒是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，必須盡量減少并加以控制，如協(xié)調(diào)的藥典章節(jié)（美國藥典《注射劑中的不溶性微?！?、歐洲藥典 2.9.19、日本藥典 6.06 等）以及美國藥典信息章《治療性蛋白質(zhì)注射劑中亞可見微粒的測(cè)定》和《亞可見微粒測(cè)定方法》所述。顆?？赡茉醋陨a(chǎn)過程、初級(jí)包裝組件以及制劑輔料或活性藥物成分本身的降解。最初對(duì)注射劑顆粒評(píng)估的重點(diǎn)是通過排除外來顆粒來確保純度和安全性。生物制品作為治療藥物的開發(fā)導(dǎo)致顆粒譜更為復(fù)雜，包括蛋白質(zhì)顆粒，并且安全關(guān)注點(diǎn)也轉(zhuǎn)變?yōu)榘ǖ鞍踪|(zhì)顆粒的潛在免疫原性。

隨著初級(jí)容器從小瓶發(fā)展為預(yù)灌封注射器、自動(dòng)注射器以及其他旨在滿足患者需求的給藥方法，顆粒狀況變得更加復(fù)雜。硅油是玻璃預(yù)灌封注射器功能上必需的潤滑劑，但它可能浸出到藥品中，表現(xiàn)為硅油液滴，這些液滴可能根據(jù)藥品溶液的性質(zhì)，在藥典分析方法中被檢測(cè)為亞可見顆粒。這可能導(dǎo)致從使用小瓶轉(zhuǎn)為使用預(yù)灌封注射器時(shí)，即使其他背景亞可見顆粒保持不變，藥品中測(cè)得的亞可見顆粒數(shù)量明顯增加。在極少數(shù)情況下，即使沒有其他差異，硅油的存在也可能導(dǎo)致藥品接近或超過光阻法規(guī)定的藥典限度。其他方法，如流式成像，可以區(qū)分硅油液滴、外來顆粒和蛋白質(zhì)聚集體，并可用于了解超出復(fù)合粒徑分布圖的顆粒群。硅油也可能從生產(chǎn)過程中使用的設(shè)備、膠塞等處引入藥品。

隨著治療藥物復(fù)雜性的演變，對(duì)以患者為中心的藥物設(shè)計(jì)的重視、理解產(chǎn)品質(zhì)量屬性的安全風(fēng)險(xiǎn)以定義關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來幫助定義批放行標(biāo)準(zhǔn)也隨之增強(qiáng)。對(duì)于顆粒而言，這意味著在開發(fā)過程中收集

有關(guān)顆粒群的信息以及產(chǎn)品在正常情況下的表現(xiàn)，同時(shí)利用歷史和臨床經(jīng)驗(yàn)來幫助評(píng)估存在顆粒的安全性問題。硅油的毒性是已知的，且被認(rèn)為相當(dāng)?shù)?；液滴本身不具有免疫原性，并且形態(tài)太不規(guī)則，不會(huì)阻塞毛細(xì)血管。使用模型系統(tǒng)測(cè)試亞可見硅油顆粒對(duì)免疫原性影響的研究可能難以解釋，但表明藥品中硅油的存在通常不會(huì)增加免疫原性。最近一項(xiàng)比較小瓶與預(yù)灌封注射器產(chǎn)品臨床安全性的出版物未能發(fā)現(xiàn)硅油顆粒增加時(shí)不良事件的增加。因此，硅油液滴對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)與其他顆粒群不同（見下文第 4 節(jié)臨床與安全性問題）。平衡產(chǎn)品性能、滿足未滿足患者需求治療藥物的可獲得性與顆?？刂坪突颊甙踩且豁?xiàng)挑戰(zhàn)。開發(fā)者正在尋求關(guān)于如何應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)的指導(dǎo)，特別是關(guān)于硅油方面。在 2024 年美國藥典舉辦的關(guān)于硅油顆粒的研討會(huì)的圓桌討論中，建議考慮制定關(guān)于硅油顆粒的信息章。一個(gè)提供硅油顆粒表征、安全與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及控制策略的章節(jié)不僅對(duì)單個(gè)藥物的開發(fā)有幫助，而且有助于在所有含有這些顆粒的藥物中建立控制策略和患者安全的一致性。本文概述了該章節(jié)的擬議內(nèi)容。

二、當(dāng)前行業(yè)挑戰(zhàn)

組合產(chǎn)品，如預(yù)灌封注射器和自動(dòng)注射器，由于其易于使用、可實(shí)現(xiàn)家庭給藥以及無需復(fù)配的特點(diǎn)，越來越多地用作生物制藥產(chǎn)品的給藥裝置。這些產(chǎn)品大多通過皮下、靜脈和肌肉注射給藥。

通常，硅油用作預(yù)灌封注射器中的潤滑劑，以便在注射過程中推動(dòng)活塞。隨著時(shí)間的推移，硅油可能從注射器筒遷移到溶液中，導(dǎo)致亞可見硅油顆粒的形成。用于亞可見顆粒表征的藥典光阻法無法區(qū)分不同類型的顆粒，硅油顆粒的存在可能導(dǎo)致預(yù)灌封注射器中亞可見顆粒計(jì)數(shù)的增加。特別是，由于對(duì)亞可見顆粒有更嚴(yán)格的接受標(biāo)準(zhǔn)，擬用于玻璃體內(nèi)給藥的產(chǎn)品可能需要用藥典膜顯微鏡法進(jìn)行復(fù)測(cè)。許多生物治療藥物，如單克隆抗體，具有表面活性，可以吸附到硅油顆粒的油-水界面以及注射器筒上的硅油層。這種界面應(yīng)力可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)和硅油的混合顆粒以及蛋白質(zhì)聚集體水平的增加，通常通過制劑開發(fā)來解決。有不同類型的硅化處理、不同的注射器制造商以及制劑參數(shù)（如 pH 值、表面活性劑類型和水平）可能影響硅油向溶液的遷移。一項(xiàng)探討硅油遷移到溶液中影響因素詳細(xì)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，注射器來源、硅化處理工藝以及表面活性劑類型和水平具有zui大影響。

zui常見的硅化工藝是噴涂硅化和烘烤硅化。在噴涂工藝中，硅油通過移動(dòng)噴嘴噴涂到注射器內(nèi)表面。在烘烤工藝中，硅油首先噴涂到玻璃筒上，然后在特定溫度下保持一定時(shí)間，使其與玻璃表面共價(jià)結(jié)合。最近，建立了不同的工藝，如交聯(lián)硅油，以更好地控制硅化并減少遷移到溶液中的硅油量。

大多數(shù)預(yù)灌封注射器由玻璃制成，存在破損或分層的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于在注射器制造過程中使用鎢針形成針孔，鎢化合物可能以微量形式沉積在注射器中。在儲(chǔ)存期間，這些鎢化合物可能浸出到產(chǎn)品中，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集。

過去幾年，人們?cè)絹碓脚﹂_發(fā)不需要硅油作為潤滑劑的聚合物基預(yù)灌封注射器。zui常用的兩種聚合物是環(huán)烯烴聚合物和環(huán)烯烴共聚物。雖然這些聚合物注射器不使用硅油，但它們可能帶來不同的挑戰(zhàn)，例如與注射器表面的相互作用、由于聚合物材料的滲透性導(dǎo)致氧氣暴露增加，以及由于滅菌方法（如伽馬輻照）導(dǎo)致的蛋白質(zhì)聚集。

總的來說，硅油顆粒的存在帶來兩個(gè)挑戰(zhàn)：分析表征和與其他類型亞可見顆粒的區(qū)分，以及臨床安全性。

三、分析和技術(shù)挑戰(zhàn)

硅油顆粒的性質(zhì)和水平可能很復(fù)雜，除上述溶液條件外，還顯著受注射器儲(chǔ)存條件、振動(dòng)應(yīng)力、膠塞移動(dòng)等因素影響。硅油顆粒也可能與蛋白質(zhì)顆粒相互作用，進(jìn)一步復(fù)雜化了它們的區(qū)分。硅油顆粒的復(fù)雜性以及當(dāng)前的技術(shù)限制使得現(xiàn)行藥典亞可見顆粒方法難以準(zhǔn)確檢測(cè)、定量和表征硅油顆粒。藥典光阻法可以測(cè)量顆粒計(jì)數(shù)和大小，但缺乏區(qū)分硅油顆粒與其他同樣遮蔽光的顆粒的能力。此外，光阻法的準(zhǔn)確性高度依賴于被檢測(cè)顆粒（包括硅油顆粒）與基質(zhì)溶液之間的折射率差異。藥典顯微鏡顆粒計(jì)數(shù)法涉及在真空下將顆粒隔離在膜過濾器上，隨后在顯微鏡下計(jì)數(shù)和成像。然而，硅油顆粒在真空過濾過程中容易通過濾膜孔，使得該方法對(duì)于分析硅油顆粒的靈敏度和可靠性較低。

流式成像 捕獲流經(jīng)光學(xué)系統(tǒng)的顆粒數(shù)字圖像，能夠?qū)崿F(xiàn)顆粒計(jì)數(shù)、大小測(cè)定和形態(tài)可視化。使用該技術(shù)，可以通過使用已建立的形態(tài)過濾器（如縱橫比）將硅油顆粒與其他顆粒區(qū)分開來?；诓煌臋z測(cè)方法，顆粒計(jì)數(shù)在分析方法之間存在差異。然而，不同批次間計(jì)數(shù)的亞可見顆粒相對(duì)量是一致的（例如，光阻法與流式成像 法比較）。與光阻法相比，流式成像法通常對(duì)較大顆粒提供相似的計(jì)數(shù)，而對(duì)小顆粒的計(jì)數(shù)可能高出 1.5–25 倍。膜顯微鏡法通常測(cè)量到的顆粒比光阻法和流式成像 法少，部分原因是顆?？赡茉跒V膜上鋪展、陷入或通過濾膜孔。請(qǐng)注意，現(xiàn)行藥典亞可見顆粒標(biāo)準(zhǔn)是基于藥典方法的歷史數(shù)據(jù)建立的。

目前，尚未建立關(guān)于硅油顆粒濃度和尺寸的參考標(biāo)準(zhǔn)。與用于儀器校準(zhǔn)的聚苯乙烯微球和模擬蛋白質(zhì)顆粒的美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院認(rèn)證的乙烯-四氟乙烯標(biāo)準(zhǔn)不同，目前缺乏能夠代表硅油顆粒折射率、形態(tài)和其他物理特性的合適標(biāo)準(zhǔn) 。此外，硅油顆粒在粒徑和濃度方面通常不穩(wěn)定，在儲(chǔ)存過程中可能會(huì)聚結(jié)。這些問題——包括缺乏參考標(biāo)準(zhǔn)、硅油顆粒固有的化學(xué)和物理復(fù)雜性以及分析方法的可變性——導(dǎo)致分析重現(xiàn)性方面的挑戰(zhàn)以及缺乏監(jiān)管對(duì)硅油顆粒分析的接受度。為確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全，建議對(duì)所有亞可見顆粒亞群進(jìn)行表征和控制，包括硅油顆粒。