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文章來(lái)源公眾號(hào)：lmmune cells科普 作者：免疫細(xì)胞
在免疫系統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，T細(xì)胞是抵御病原體和腫瘤的關(guān)鍵力量。然而，當(dāng)面對(duì)長(zhǎng)期慢性感染或癌癥的持續(xù)威脅時(shí)，部分T細(xì)胞會(huì)逐漸失去功能，進(jìn)入一種被稱(chēng)為“耗竭"的特殊狀態(tài)。這些耗竭T細(xì)胞（Exhausted T cells, Tex）如同疲憊的戰(zhàn)士，雖仍存在于免疫戰(zhàn)場(chǎng)，卻難以有效執(zhí)行任務(wù)。
耗竭T細(xì)胞的特征與表現(xiàn)
耗竭T細(xì)胞的核心特征是效應(yīng)功能的進(jìn)行性喪失。在慢性感染或腫瘤微環(huán)境中，持續(xù)的抗原刺激和炎癥信號(hào)導(dǎo)致T細(xì)胞逐漸“疲憊"，表現(xiàn)為細(xì)胞因子（如IL-2、IFN-γ、TNF-α）分泌減少，增殖能力下降，細(xì)胞毒性活性降低。例如，在慢性病毒感染中，病毒特異性T細(xì)胞可能完荃喪失產(chǎn)生IL-2的能力，隨后IFN-γ和TNF-α的分泌也受到影響，最終導(dǎo)致記憶T細(xì)胞特征的缺失。
除了功能衰退，耗竭T細(xì)胞還持續(xù)高表達(dá)多種抑制性受體（IRs），如PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等。這些受體如同“剎車(chē)裝置"，通過(guò)傳遞負(fù)向調(diào)控信號(hào)，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的活性。PD-1與配體PD-L1的結(jié)合會(huì)招募磷酸酶，削弱TCR信號(hào)通路，導(dǎo)致T細(xì)胞活化減少。在腫瘤微環(huán)境中，PD-L1常高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面，形成對(duì)T細(xì)胞的“壓制"。
代謝紊亂是耗竭T細(xì)胞的另一重要特征。正常T細(xì)胞在激活后會(huì)從氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解，以滿(mǎn)足能量需求。然而，耗竭T細(xì)胞的代謝途徑發(fā)生改變，表現(xiàn)為糖酵解活性降低、線粒體功能障礙和葡萄糖攝取減少。這種代謝重塑不僅限制了T細(xì)胞的能量供應(yīng)，還通過(guò)表觀遺傳修飾影響其功能狀態(tài)。
耗竭T細(xì)胞的形成機(jī)制
耗竭T細(xì)胞的形成是多種因素共同作用的結(jié)果。持續(xù)的抗原刺激是核心驅(qū)動(dòng)因素。在慢性感染或腫瘤中，T細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于抗原和炎癥信號(hào)，導(dǎo)致TCR信號(hào)通路持續(xù)激活，最終引發(fā)功能耗竭。抑制性細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β的積累也會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。這些因子通過(guò)激活下游信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能。
免疫微環(huán)境的變化同樣關(guān)鍵。腫瘤微環(huán)境中的缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏和代謝廢物堆積會(huì)進(jìn)一步削弱T細(xì)胞的活性。例如，乳酸作為腫瘤細(xì)胞代謝的主要產(chǎn)物，會(huì)通過(guò)MCT11轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入T細(xì)胞，抑制其功能。其他免疫細(xì)胞的相互作用也不容忽視。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子或直接接觸，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化，從而加劇耗竭。
