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關于制藥超純水設備解決方案
點擊次數(shù)：2865 發(fā)布時間：2014-5-8
一、概述
水是藥物生產中用量zui大、使用zui廣的一種基本原料，用于生產過程及藥物制劑的制備，制藥用水是制藥業(yè)的生命線。
隨著科學技術的不斷進步，有關制藥用水的制備技術也發(fā)生了革命性的改變。在世界許多發(fā)達國家如美國，注射用水(Water for Injection WFI)必須由蒸餾工藝制備這一局限早已被突破，技術更先進、更節(jié)能、品質更穩(wěn)定可靠的高純水(Highly Purified Water HPW)及其制備工藝早在1975年已經(jīng)得到正式確認(美國藥典第19版:USP19)?，F(xiàn)在，美國藥典已經(jīng)在其連續(xù)7個版本中明確確認了反滲透(RO)為基礎的HPW工藝可以作為制取注射用水的法定工藝，并且，歷經(jīng)數(shù)十年的醫(yī)藥實踐，HPW注射用水生產技術被證明是、可靠的方法之一，以至于在美國的藥物25條中，反滲透方法是zui常用的注射用水生產工藝。由于HPW符合甚至超過WFI的各項理化參數(shù)指標，自2002年6月起正式被歐洲認可為第三水質級別。今天，以RO為基礎的HPW已經(jīng)為代表醫(yī)藥先進技術的世界主要發(fā)達國家所確認，成為醫(yī)用純化水的標準制備方法之一。
在與接軌過程中我國藥典亦對醫(yī)藥用水的法定制備方法進行了重新定義。中國藥典（2000年版）中所收載的制藥用水，較以往有很大進步，因其使用的范圍不同而分為純化水、注射用水及滅菌注射用水，將過去的蒸餾水改為純化水，并且對純化水具體定義為“純化水為采用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水”，實際上放棄了對生產工藝“必須為蒸餾法”的限定，為相關企業(yè)采用上廣為流行的反滲透HPW方法制備純化水奠定了法理基礎。更為重要的是，新的國家藥典將注射用水定義為“純化水經(jīng)蒸餾所得的水”，從而使RO技術進入注射用水制備過程成為可能。2000年版國家藥典在制約用水技術上朝先進領域邁進了一大步。
與傳統(tǒng)的蒸餾法相比較，以反滲透法為基礎的聯(lián)合了電去離子(EDI)技術的新工藝具有明顯的*性和先進性。
1.節(jié)能。蒸餾法系歷史zui為悠久的醫(yī)藥用水制備工藝，主要有多級蒸餾、高壓分級蒸餾和離心凈化蒸餾幾種工藝。所有蒸餾方法均在120°C高溫狀態(tài)下進行，所以可以得到*無菌的水。因此，運行當中能源的消耗相當大；同時，因為溫度較高，所有設備組成部分必須耐受高溫沖擊，設備的造價及維護費用高昂。HPW工藝采用非常成熟的反滲透技術，結合臭氧消毒方法，整個系統(tǒng)工作于常溫、低壓狀態(tài)，設備投資省，運行維護費用低，可靠節(jié)能：膜處理法的運行成本僅為蒸餾方法的12-15%，非常經(jīng)濟，競爭力。
2.穩(wěn)定可靠。隨著工業(yè)化進程的不斷加快，大量而成份復雜的廢物排放使世界范圍的污染變得日益嚴重，其中水資源的污染較之以往更加嚴峻。易揮發(fā)有機污染物因其沸點大都低于水的汽化溫度，如不加處理，蒸餾過程中極易進入產成水中，單純蒸餾方法無法將其有效去除，必須倚重活性碳吸附等過濾辦法，增加了系統(tǒng)和水質的不穩(wěn)定性。膜法工藝采用多介質過濾器進行預處理；反滲透膜的微孔透過式工作原理保證了去除水體中所有較大的離子、分子，可以輕松去除分子直徑更大的易揮發(fā)有機污染物質，從根本上保證有機物指標達到藥典規(guī)定指標。
3.先進環(huán)保。膜法聯(lián)合工藝替代傳統(tǒng)純蒸餾方法已經(jīng)成為當今世界醫(yī)藥用水生產技術的主流。近年來代表制藥用水制備工藝zui高技術水平的連續(xù)電去離子技術(Continuous Electrodeionization CEDI)的出現(xiàn)，促使醫(yī)藥用水制備工藝摒棄伴生廢酸、廢堿污染的傳統(tǒng)離子交換技術，令系統(tǒng)實現(xiàn)全自動計算機控制，連續(xù)生產，安全無污染。CEDI技術的根本是傳統(tǒng)離子交換和電滲析技術的巧妙結合：在電場作用下，陰、陽離子交換樹脂中的離子產生定向遷移，遷移后的離子空穴由水中的陰、陽離子填充，從而在陰陽離子移向離子滲透膜的同時實現(xiàn)了樹脂的拋光再生；穿越選擇性滲透膜后的離子將被截留在稱為“濃水室”的通道內并隨“濃水”一起被排放。CEDI系統(tǒng)的樹脂使用量僅為傳統(tǒng)混床的5%，經(jīng)濟。同時，由于大部分溶解于水中的氣體如二氧化碳等都呈弱電性，CEDI可以對其進行有效去除；特別是對醫(yī)藥用水影響較大的革蘭陰性菌帶有負電荷，將被吸附于陽離子交換樹脂表面，從而處于水解作用zui活躍區(qū)域，被*殺滅
二、原水水質
安吉爾醫(yī)藥超純水設備適用于進水水質要求為符合中華人民共和國國家標準GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標準》的原水，可以是市政自來水或滿足要求的其它水源。
三、制藥工藝用水分類和水質標準
安吉爾醫(yī)藥超純水系統(tǒng)遵循模塊化設計理念，以預處理、氧化消毒、多介質過濾、RO反滲透、UV消毒、EDI連續(xù)去離子和儲存外輸?shù)裙δ軉卧獮榛A，在設計、制造、調試過程中將普羅名特先進的技術、的工藝和嚴格的質量控制貫徹到每個功能單元；zui終產水裝置根據(jù)其用水標準的不同，經(jīng)由各功能模塊優(yōu)化組合而成，從而保證了整個系統(tǒng)的高性能與高質量，使產成水*達到或超過純化水和注射用水的水質標準。
醫(yī)療過程用水的主體為純化水和注射用水，其用途和水質要求在國家藥典中有嚴格規(guī)定，參見表1、2、3。
表1：工藝用水分類
水質類別 用 途 水質要求
飲用水 1.制備純化水的水源
2.口服劑瓶子初洗
3.設備、容器的初洗
4.中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取 應符合生活飲用水衛(wèi)生標準（GB5749－85）
純化水 1.制備注射用水（純蒸汽）的水源
2.非無菌藥品直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料zui后一次洗滌用水
3.注射劑、無菌藥品瓶子的初洗
4.非無菌藥品的配料
5.非無菌藥品原料精制 應符合中國藥典標準
注射用水 1.無菌產品直接接觸藥品的包裝材料zui后一次精洗用水
2.注射劑、無菌沖洗劑配料
3.無菌原料藥精制
4.無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的zui后洗滌用水 應符合中國藥典標準
表2：純化水水質標準
項 目 中國藥典（2000年版） 歐洲藥典（2000年增補版）① 美國藥典（第24版）②
來源 本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得 由符合法定標準的飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換或其他適宜方法制得 由符合美國環(huán)境保護協(xié)會或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)適宜方法制得
性狀 無色澄明液體，無臭、無味 無色澄明液體，無臭、無味 －
酸堿度pH 符合規(guī)定 － －
氨 0.3μg/ml － －
氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物 符合規(guī)定 － －
硝酸鹽 0.06μg/ml 0.2μg/ml －
重金屬 0.5μg/ml 0.1μg/ml －
鋁鹽 － 生產滲析液時需控制此項目 －
易氧化物 符合規(guī)定 符合規(guī)定 －
總有機碳 － 0.5mg/L 0.5mg/L
電導率 － 4.3μS/cm(20℃) 符合規(guī)定
細菌內毒素 － 0.25E.U./ml －
無菌檢查 － － 符合規(guī)定（用于制備無菌制劑時控制）
微生物超標糾正標準③ － 100個/ml 100個/ml
表3：注射用水標準
項 目 中國藥典（2000年版） 歐洲藥典（2000年增補版）① 美國藥典（第24版）②
來源 本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水 為符合法定標準的飲用水或純化水經(jīng)適當方法蒸餾而得 由符合美國環(huán)境保護協(xié)會或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得
性狀 無色澄明，無臭、無味 無色澄明，無臭、無味 －
pH 5.0-7.0 － －
氨 0.2μg/ml － －
氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物 符合規(guī)定 － －
硝酸鹽 0.06μg/ml 0.2μg/ml －
重金屬 0.5μg/ml 0.1μg/ml －
鋁鹽 － 用于生產滲透液時需控制此項目 －
易氧化物 符合規(guī)定 符合規(guī)定 －
總有機碳 － 0.5mg/L 0.5mg/L
電導率 － 1.1μS/cm(20℃) 符合規(guī)定
細菌內毒素 0.25E.U./ml 0.25E.U./ml 0.25E.U./ml
無菌檢查 － － 符合規(guī)定（用于制備無菌制劑時控制）
微生物超標糾正標準③ － 10個/ml 10個/ml
注釋：
① 歐洲藥典中TOC和易氧化物項目，可任選一項監(jiān)控。
② 美國藥典中規(guī)定：企業(yè)自用的注射用水（原料）監(jiān)測TOC和電導率，商業(yè)用的注射用水應符合無菌注射用水的試驗要求。表中所列為企業(yè)自用注射用水的監(jiān)測項目。
③ 微生物超標糾正標準是指微生物污染達到某一數(shù)值，表明注射用水系統(tǒng)已經(jīng)偏離了正常運行的條件，應采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運行狀態(tài)。
四、工藝描述
純化水、注射用水系統(tǒng)是由模塊化水處理設備、清洗與產成水存儲設備、分配泵及管網(wǎng)等組成的。以下描述為水處理系統(tǒng)設備為主，系統(tǒng)流程圖如下：
原水水質必須滿足飲用水標準。通過自來水管網(wǎng)自有壓力或經(jīng)二次加壓后待處理水進入預處理系統(tǒng)，同時投加臭氧進行氧化減低硬度及消毒滅菌，濾后水進入帶有保安筒式過濾器的兩級RO系統(tǒng)，滲透水再經(jīng)過臭氧*消毒進入純化水儲罐，經(jīng)過紫外線式殘余臭氧脫除器去除所有剩余臭氧，并進一步消毒，由純化水外輸泵送到用水點，完成純化水生產過程。水箱中的純化水經(jīng)由外輸水泵不斷循環(huán)，并在循環(huán)過程中投加O3進行持續(xù)消毒－去除殘余O3的作用，保證純化水水質恒久不變。
安吉爾超純水設備采用先進的連續(xù)電去離子深度凈化工藝。部分純化水送入后段單元，即EDI單元；在EDI單元中離子進一步被脫除，出水在經(jīng)過精密筒式過濾器后進入帶有蒸汽拌熱的注射用水儲罐，再由注射水外輸泵送到板式換熱器冷卻后進入注射用水管網(wǎng)。
純化水和注射用水均有回流到儲水箱，當用水點不用水時實現(xiàn)自循環(huán)。
整個系統(tǒng)通過PLC集中控制，實現(xiàn)自動運行。
五、設備描述
以產水量1m3/h為例進行設備闡述。純凈水設備
1.預處理系統(tǒng)
預處理系統(tǒng)通常包括石英砂過濾器，活性炭過濾器，必要時還可以采用軟化器，各設備能夠自動進行臭氧水反沖洗，自動排放；輔助設備有自動加藥系統(tǒng)，臭氧發(fā)生投加系統(tǒng)。
其主要功能：保證在不同的進水情況，使得二級RO系統(tǒng)獲得一個穩(wěn)定、合格的的進水水質。
預處理系統(tǒng)的模塊外形尺寸（L*W*Hmm）：1200mm*800mm*1800mm
2.雙級RO反滲透系統(tǒng)
雙級RO系統(tǒng)主要包含保安過濾器，高壓泵，反滲透膜堆系統(tǒng)。
2.1 一級和二級RO的保安過濾器
經(jīng)過預處理系統(tǒng)后，待處理水在經(jīng)高壓泵進入RO膜之前,要進入保安過濾器進一步處理。 一段保安過濾器的過濾精度為5微米；二段RO為3微米。使得大于5微米的顆粒不至于進入后續(xù)單元，保證為后續(xù)RO系統(tǒng)提供一個穩(wěn)定安全的進料水，從而起到對高壓泵和膜的安全保護。
2.2 一級和二級高壓泵系統(tǒng)
入口采用低壓保護，出口采用高壓保護。高壓泵采用率的離心水泵。
2.3 RO膜系統(tǒng)
采用美國海德能公司的TFC膜脫除原水中的鹽分，系統(tǒng)脫鹽率>=99.0%。
2.4 一級和二級反滲透純水沖洗系統(tǒng)和化學清洗系統(tǒng)
一級和二級膜堆設置沖洗和化學清洗系統(tǒng)。先將清洗水箱用純化水加注至預定水位。在膜系統(tǒng)的工作過程中，高濃度的難溶鹽和其他被截留的雜質會在膜表面形成一濃度層，在正常工作條件下，由于濃縮鹽水的不斷沖刷，在形成沉淀或結垢之前可以流出膜表面排走。當系統(tǒng)故障停機時或運行中，為了防止在膜表面形成沉淀，應及時用產品水自動沖洗、排擠膜內和不銹鋼管道中的濃鹽水，使膜和管道*浸泡在產品水中，防止因自然滲透造成的膜損壞；沖洗還可以帶走部分污垢，形成對膜和裝置的有效保養(yǎng)。
當系統(tǒng)運行的性能明顯下降，通過沖洗已經(jīng)不能夠恢復或接近原來的性能時，必須進行化學清洗，按照合適的化學藥劑配方和相應的運行程序，在計算機控制下進行。
二級RO系統(tǒng)的模塊外形尺寸（L*W*Hmm）：1600mm*800mm*1800mm
3.純化水儲罐
設有液位控制，同時
①采用316L不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理；
②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器（呼吸器），并可以臭氧水消毒；
③能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；
④排水閥采用不銹鋼隔膜閥；
儲罐容積取決于實際用水工況。
4.EDI單元
4.1 輸水泵
純化水輸送泵
① 采用316L不銹鋼（浸泡部分），電拋光鈍化處理；
② 衛(wèi)生夾頭作連接件；
③ 潤滑劑采用純化水；
④ 可*排除積水。
4.2 紫外線燈
由于紫外線激發(fā)的255nm波長的光強與時間成反比，要求有記錄時間的儀表和光強度儀表，其浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應可拆卸。
4.3 EDI單元
經(jīng)過紫外線滅菌的水在加壓泵的加壓下進入EDI系統(tǒng)，代表當今制藥用水zui高制備工藝技術水平的是電去離子技術（Electrodeionization,EDI）。EDI技術是借助離子交換樹脂的離子交換作用以及陰陽離子交換膜對陰、陽離子的選擇性透過作用，在直流電場的作用下，實現(xiàn)離子定向遷移，從而完成對水的深度除鹽。由于離子交換、離子遷移及離子交換樹脂的電再生相伴發(fā)生，猶如一個邊交換邊再生的混和離子交換樹脂柱，可以連續(xù)不斷地制取高質量的制藥用水，因而該過程又稱連續(xù)去離子（ContinousElectrodeionization,CEDI）過程。作為一種可以連續(xù)工作的深度除鹽手段，EDI接在RO之后具有很多優(yōu)勢：RO對2價以上的離子，如Ca2＋、Mg2＋等具有很高的脫鹽率，因而可有效降低原水硬度，有利于EDI膜堆長期穩(wěn)定運行；同時有利于EDI淡室水的解離，產生足夠的H＋和OH－，從而實現(xiàn)對離子交換樹脂的電化學再生，使相當一部分樹脂處在交換－再生平衡狀態(tài)，即不*酸、堿對樹脂進行化學再生，且離子交換樹脂用量僅相當于傳統(tǒng)工藝的5％，既降低了合成樹脂的消耗量，又避免了因樹脂再生使用大量酸堿所造成的高運行成本和高污染；EDI可以對純化水中商存的低價離子，以及CO2等呈弱電性的微量成份進行有效去除，結合相應的輔助措施，令出水達到注射用水的標準。
另外，EDI電流密度的增加以及淡室中樹脂表面水解離不斷產生的H＋和OH－，可使淡室水的局部pH值發(fā)生變化，形成不利于細菌生長的環(huán)境條件；同時，由于陰離子交換樹脂表面帶正電荷，而細菌尤其是對制藥用水影響較大的革蘭陰性菌帶負電荷，使其極易被吸附到陰離子交換樹脂表面，處于水解離zui活躍的部位，從而使其生長受到抑制甚至被殺滅，進而大大減輕EDI產水受細菌內毒素污染的程度，這是EDI優(yōu)于傳統(tǒng)工藝的一大特點。
EDI設備出水再經(jīng)過0.45um的精密過濾器后，進入注射用水的儲罐。同時當儲罐的水位到達高水位時回流到純化水儲罐。
EDI單元模塊外形尺寸（L*W*Hmm）：1200mm*800mm*1800mm
5.注射水儲罐
設有液位控制，同時
① 采用316L不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理；
② 貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器（呼吸器），并可以臭氧水消毒；
③ 能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；
④ 排水閥采用不銹鋼隔膜閥；
儲罐容積取決于實際用水工況。
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