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突破“遞送瓶頸”：創(chuàng)新仿生“智能導(dǎo)彈”重塑癌癥mRNA免疫治療
在精準(zhǔn)抗癌的戰(zhàn)場上，恢復(fù)關(guān)鍵腫瘤抑制基因PTEN的功能，被視為一種極具潛力的“治本”策略。其中，PTEN mRNA療法因其設(shè)計靈活、安全性高而嶄露頭角。然而，一個根本性難題卡住了它的應(yīng)用：如何將這段珍貴的“治療指令”（mRNA）高效、精準(zhǔn)地遞送到腫瘤細胞內(nèi)部？
傳統(tǒng)的主流遞送工具——脂質(zhì)納米顆粒（LNP），在實踐中暴露了三大痛點：
效率低：超過98%的mRNA因無法突破“內(nèi)體逃逸”的屏障，被阻隔在細胞質(zhì)之外，功虧一簣。
載體固有缺陷：依賴強靜電作用的載體，常常伴隨毒性、穩(wěn)定性差、需苛刻冷鏈儲存等問題。
缺乏“智能”：系統(tǒng)難以精準(zhǔn)靶向腫瘤，且遞送載體本身僅是“快遞員”，缺乏協(xié)同激活免疫的能力。
為此，中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心、中國科學(xué)院大學(xué)、中國科學(xué)院高能物理研究所、北京中醫(yī)藥大學(xué)的研究者們受金屬離子在RNA折疊、催化核酶反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫通路方面生物學(xué)作用的啟發(fā)，全新設(shè)計了一款名為Mn-NP@PM的仿生“智能導(dǎo)彈”，意圖一舉攻克多重障礙，相關(guān)成果發(fā)表于2025年的《Science Bulletin》期刊。
該研究的創(chuàng)新設(shè)計體現(xiàn)在三個層面：
內(nèi)核革新（解決“高效釋放”）：摒棄傳統(tǒng)的強靜電包裹，創(chuàng)新性利用錳離子（Mn2?）與mRNA的弱相互作用形成內(nèi)核。這種結(jié)合“松緊有度”，便于在細胞內(nèi)高效釋放mRNA，從而提高了翻譯效率。
遞送路徑革命（解決“遞送效率”）：為內(nèi)核披上工程化細胞膜（修飾了αPD-L1抗體） 作為“偽裝”。這層膜不僅能精準(zhǔn)靶向腫瘤，更關(guān)鍵的是能通過 “膜融合” 方式直接將mRNA送入細胞質(zhì)，巧妙繞過了傳統(tǒng)LNP最致命的“內(nèi)體逃逸”陷阱。
功能集成（實現(xiàn)“協(xié)同增效”）：整個系統(tǒng)并非簡單的“快遞盒”。其中的Mn2?本身是強大的免疫佐劑，可激活STING通路；而PTEN mRNA的恢復(fù)能改善腫瘤免疫微環(huán)境。兩者協(xié)同，實現(xiàn)了“基因修復(fù)”與“免疫激活”的強強聯(lián)合。
用于精準(zhǔn)癌癥免疫治療的金屬離子螯合PTEN mRNA仿生遞送系統(tǒng)示意圖。
(a) Mn2?通過弱相互作用與PTEN mRNA組裝，促進可逆且高效的細胞內(nèi)釋放。通過αPD-L1修飾的細胞膜包覆，Mn-NP@PM實現(xiàn)腫瘤靶向與膜融合遞送。(b) 臨床數(shù)據(jù)分析顯示，Mn-NP@PM在人源化PDX模型中顯著增加PTEN表達并增強抗腫瘤免疫。
任何卓越的設(shè)計都需要精密的驗證。在評估該系統(tǒng)最核心的指標(biāo)——mRNA封裝效率時，研究團隊使用了貝克曼庫爾特生命科學(xué)CytoFLEX nano納米流式分析儀，對熒光標(biāo)記的mRNA進行單顆粒分析，定量比較了新型載體（Mn-NP@PM）與傳統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的mRNA封裝效率（如下圖顯示）。
通過CytoFLEX nano納米流式分析儀檢測LNP與Mn-NP@PM的空殼率對比
實驗結(jié)論令人振奮：
通過CytoFLEX nano的定量分析，Mn-NP@PM的空載率僅為約27%，而傳統(tǒng)LNP則高達約84%。這證明了Mn-NP@PM系統(tǒng)的mRNA封裝效率極高，空載率顯著降低，為其卓越的治療效果奠定了堅實基礎(chǔ)。
后續(xù)在CytoFLEX流式細胞儀上的結(jié)果表明，αPD-L1修飾成功賦予了Mn-NP@PM精準(zhǔn)的腫瘤靶向能力，使其與癌細胞的相互作用顯著增強。
更重要的是，在治療后的動物模型中，通過流式細胞術(shù)對腫瘤免疫微環(huán)境進行的“全景式”解碼顯示：Mn-NP@PM治療能顯著增加殺傷性CD8? T細胞、NK細胞等“攻擊部隊”的浸潤與活化，同時降低多種免疫抑制細胞的比例，腫瘤微環(huán)境從免疫抑制狀態(tài)向免疫激活狀態(tài)的根本性逆轉(zhuǎn)。
本研究突破傳統(tǒng)依賴靜電作用的思路，開創(chuàng)性地利用金屬離子與mRNA的弱相互作用，并結(jié)合仿生細胞膜包覆技術(shù)，構(gòu)建了新型遞送系統(tǒng)Mn-NP@PM。該系統(tǒng)能實現(xiàn)mRNA的直接細胞質(zhì)高效遞送與精準(zhǔn)腫瘤靶向，協(xié)同激活抗腫瘤免疫。這不僅為克服現(xiàn)有遞送瓶頸提供了全新解決方案，其共遞送多基因的潛力與精準(zhǔn)分型治療策略，更為推動下一代個性化癌癥免疫療法的發(fā)展開辟了切實可行的路徑。
從載體表征到療效驗證，CytoFLEX nano納米流式分析與CytoFLEX流式細胞儀共同服務(wù)于本研究的整體目標(biāo)，伴隨并見證了從初始概念到深入機制的探索過程。
參考文獻：
Mengyu Guo, Jin-Cheng Guo, Haodong Yao, Fene Gao, Lina Zhao, Lu Cai, Xuan Fan, Lin Bao, Xin Li, Xiaoyu Zhang, Mingdi Hu, Jie Mei, Yue Huang, Longwei Wang, Jiahui Mao, Hui Wang, Jing Liu, Chunying Chen, Adjuvant-metal-ion-chelating PTEN mRNA with cell-membrane-coating augments the immune sensitivity for precise cancer immunotherapy, Science Bulletin, 2025, ISSN 2095-9273, https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.11.008.
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