維莫德吉(GDC0449)879085-55-9

維莫德吉(GDC0449)
分子式：C19H14Cl2N2O3S   分子量：421.30
 
產(chǎn)品描述
GDC-0449有效抑制hedgehog通路，是一種新型及特定合成的小分子抑制劑，IC50為3 nM。
靶點
Hedgehog
         
IC50
3 nM
         
體外研究
GDC-0449有效抑制hedgehog通路，是一種新型及特定合成的小分子抑制劑，IC50為3nM。GDC-0449作用于Hedgehog信號通路，阻斷Hedgehog配位體，即細胞表面受體PTCH 及SMO的活性，從而阻斷Hedgehog信號通路。在組織生長和修復(fù)方面，Hedgehog信號通路意義重大。Hedgehog通路信號的異常激活，及不受控制的細胞增殖，可能與Hedgehog配位體，即細胞表面受體PTCH 及SMO的突變有關(guān)。在體外，GDC-0449在不抑制胰臟細胞增殖的前提下阻止原代胰臟移植物的生長，這項結(jié)果zui近已經(jīng)應(yīng)用到臨床。GDC-0449也抑制ABCG2, P-糖蛋白, 及和MDR有關(guān)聯(lián)的重要MRP1 ABC載體。GDC-0449也阻斷其他多種ABC載體。ABC載體屬于一個膜蛋白家族，它的過量表達和耐藥性有關(guān)，這也是治療癌癥的一個重大障礙。GDC-0449強抑制兩種ABC載體，ABCG2/BCRP和ABCB1/P-糖蛋白，也溫和抑制ABCC1/MRP1。在ABCG2過量表達的HEK293細胞中, GDC-0449可以提高熒光ABCG2底物BODIPY-哌唑嗪的保持力，也可用米托蒽醌再次處理這些細胞，產(chǎn)生抗腫瘤的ABCG2底物。實驗使Madin-Darby犬的腎臟細胞中過量表達P糖蛋白或者MRP1，GDC-0449 提高了鈣黃綠素-AM的保持力，然后載用秋水仙素處理這些細胞。另外，用米托蒽醌,托泊替康,SN-38處理的過量表達ABCG2的人類非小細胞肺癌細胞NCI-H460/par和NCI-H460/MX20，用GDC-0449再次處理。GDC-0449 作用于ABCG2 和 Pgp 的IC50值分別為1.4μM和 3.0 μM。GDC-0449 改變細胞內(nèi)Ca2+ 平衡，且作用于抗cisplatin的肺癌細胞，抑制細胞生長。
體內(nèi)研究
GDC-0449已經(jīng)用于治療動物模型的成髓細胞瘤。GDC-0449 抑制原代胰腺移植瘤生長，但是不抑制細胞增殖。GDC-0449按25 mg/kg 以上劑量口服給藥髓母細胞瘤Ptch(+/-)異體移植物模型，引起細胞衰退，按92 mg/kg劑量處理兩種配位體依賴的結(jié)腸直腸癌模型D5123和1040830，每天處理兩次，抑制腫瘤生長。分析Hh通路活性和 PK/PD 模型顯示GDC-0449抑制 Gli1，IC50值與GDC-0449作用于髓母細胞瘤和D5123模型的IC50值差不多(分別為0.165 μM ±11.5% 和0.267 μM ±4.83%)
溶解性
DMSO 84 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 <1 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO