研究說明

本研究旨在評(píng)估冷凍對(duì)高灌裝深度濃縮制劑凍干的影響。

本研究使用30 mL西林瓶中灌裝15 mL的15% (w/w) 磺丁基醚-7-β-環(huán)糊精溶液。在該模型系統(tǒng)的凍干過程中，使用了各種冷凍方法，包括一步冷凍、兩步過冷冷凍、退火、真空誘導(dǎo)冷凍、使用叔丁醇改變冰晶習(xí)性、碘化銀誘導(dǎo)冰核，以及其中一些冷凍方法的組合。

這項(xiàng)工作表明，冷凍過程對(duì)高灌裝深度濃縮制劑的一次干燥速率和產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響。退火、真空誘導(dǎo)冷凍以及在配方中添加TBA或冰核劑均加速了后續(xù)的冰升華過程。兩步冷凍或添加TBA通過消除餅塊內(nèi)的垂直異質(zhì)性改善了產(chǎn)品質(zhì)量。兩步冷凍結(jié)合退火步驟被證明是高灌裝深度產(chǎn)品凍干過程中的冷凍方法。除了是一種有效的冷凍方法外，它也適合于放大生產(chǎn)。另一種方法是在配方中添加一定量的TBA，前提是能夠證明TBA與配方的相互作用或監(jiān)管方面的問題不存在。本研究中進(jìn)行的西林瓶尺寸評(píng)估表明，雖然使用大直徑西林瓶以減少灌裝深度可以大大縮短單個(gè)批次的循環(huán)時(shí)間，但這將顯著降低大規(guī)模凍干機(jī)的產(chǎn)品產(chǎn)能。

Q

為什么冷凍是冷凍干燥過程中關(guān)鍵的一步？

A

制劑溶液的凍結(jié)開始于冰成核，隨后是冰生長(zhǎng)。在冷凍階段，大部分水通過玻璃態(tài)和/或結(jié)晶溶質(zhì)的基質(zhì)分離成冰晶。由于用于注射劑型的制劑溶液是經(jīng)過過濾的，并且相對(duì)不含懸浮雜質(zhì)，因此在冷凍過程中通常會(huì)發(fā)生過冷，并且通常在低于平衡冰點(diǎn)10至15°C的范圍內(nèi)觀察到冰核。[通過控制擱板溫度（設(shè)定點(diǎn)、升溫速率等）、小瓶中制劑的特性（例如制劑成分、濃度、填充體積/深度）以及玻璃小瓶的內(nèi)表面特性來確定冰形成過程。在冷凍過程中形成的冰和溶質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)強(qiáng)烈地影響隨后的一次干燥和二次干燥，并最終影響凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，冷凍是冷凍干燥過程中非常關(guān)鍵的一步。大多數(shù)冷凍干燥循環(huán)開發(fā)工作集中在一次干燥階段，即在不降低產(chǎn)品質(zhì)量的情況下縮短一次干燥時(shí)間，在研究冷凍干燥工藝開發(fā)中冷凍的影響方面所做的工作相對(duì)較少。

環(huán)糊精衍生物，特別是2-羥丙基-β-環(huán)糊精（HPCD）和磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBECD），已越來越多地用作凍干胃腸外制劑賦形劑，因?yàn)樗鼈儗?duì)包括小分子、肽和蛋白質(zhì)在內(nèi)的各種分子具有有效的溶解和穩(wěn)定作用。通常，在這些制劑中需要相對(duì)較高的環(huán)糊精濃度（10%-20%），并且通常，應(yīng)用相對(duì)高的填充體積以滿足制劑劑量要求。在這項(xiàng)工作中，選擇在30毫升的小瓶中裝入15毫升的15%SBECD溶液進(jìn)行冷凍干燥，該小瓶具有相對(duì)較高的填充深度（約2.8厘米）。在該模型系統(tǒng)的冷凍干燥中使用了不同的冷凍方法，并評(píng)價(jià)了它們對(duì)一次干燥速率和產(chǎn)品質(zhì)量的影響。討論了這些冷凍方法在凍干產(chǎn)品開發(fā)和生產(chǎn)中的實(shí)用性。此外，還進(jìn)行了使用小直徑小瓶（30 mL）與使用大直徑小瓶（50 mL）的比較研究，以評(píng)估大型冷凍干燥機(jī)中高填充體積產(chǎn)品的通量。

1

冷凍干燥程序

在中試規(guī)模的凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。將15mL溶液灌裝到30mL管狀小瓶（約2.8cm填充深度）或50mL模制小瓶（約1.3cm填充深度）。每批次裝載凍干機(jī)的兩個(gè)擱板，每板約200個(gè)30 mL西林瓶或100個(gè)50 mL西林瓶。

本研究中所有批次的冷凍干燥循環(huán)參數(shù)均保持一致，但所采用的冷凍方法和初步干燥期間的擱板溫度除外。表中描述了每批所用的工藝條件。冷凍后，根據(jù)電容壓力計(jì)的測(cè)量結(jié)果，將腔室抽真空并控制在90mTorr，同時(shí)以0.5℃/min的升溫速率將擱板溫度從-45℃升至-10或0℃（見表1）。通過壓升測(cè)試確定冰升華結(jié)束時(shí)，以0.1℃/min的升溫速率將擱板溫度升高至40℃，并保持6小時(shí)。

圖1：?jiǎn)尾剑伲├鋬鲞^程的冷凍行為。A：冰層斷裂并上浮；B. 形成密集濃縮核心

圖2 兩步冷凍過程的冷凍行為。照片A：過冷保溫后快速冷凍；照片B：均勻的冰形成

2

凍結(jié)行為的視覺觀察

觀察到不同冷凍方法產(chǎn)生的冷凍行為的實(shí)質(zhì)性差異。在一步（緩慢）冷凍過程中，冰核從小瓶的底部邊緣開始，并增長(zhǎng)到大約填充深度的三分之一。隨后一些冰斷裂并上升到頂部（圖1A），導(dǎo)致冰從頂部和底部向中部生長(zhǎng)。因此，形成了濃縮核心（圖1B）。

在兩步冷凍過程中，由于小瓶中的配方首先被冷卻至-10°C（高于冰核溫度）并達(dá)到平衡，因此產(chǎn)品在整個(gè)溶液中保持過冷狀態(tài)。當(dāng)擱板溫度快速下降時(shí)，發(fā)生快速凍結(jié)（圖2A），在整個(gè)溶液中形成相對(duì)均勻的冰（圖2B）。

雖然含5%TBA的配方中的冰核溫度與不含TBA的配方中的冰核溫度沒有顯著差異，但TBA的存在改變了冰的習(xí)性。大的針狀冰晶比對(duì)照中的晶體形成和生長(zhǎng)得更快。

圖3：?jiǎn)尾嚼鋬龉に嚨腟BECD+5%TBA的冷凍行為照片A：冰晶脫離并浮起；照片B：快速自上而下凍結(jié)

圖4：真空誘導(dǎo)凍結(jié)過程的凍結(jié)行為。照片A：填充頂面的冰核；照片B：自上而下的凍結(jié)

此外，在五分之四的觀測(cè)樣本中，從西林瓶底邊緣成核并生長(zhǎng)的冰晶會(huì)迅速脫落并上浮至灌裝液頂部（圖3A），引發(fā)自上而下的快速凍結(jié)過程（圖3B）。這種特殊現(xiàn)象在含叔丁醇制劑的冷凍干燥過程中尚未見報(bào)道。雖然大型針狀冰晶加速了一次干燥進(jìn)程，但自上而下凍結(jié)形成的冰結(jié)構(gòu)可能是另一個(gè)影響因素。

在真空誘導(dǎo)冷凍實(shí)驗(yàn)中，西林瓶?jī)?nèi)溶液首先在-10°C環(huán)境下進(jìn)行平衡。當(dāng)真空度降至600毫托時(shí)，液體表面因蒸發(fā)降溫引發(fā)頂部冰核形成（圖4A），隨即觸發(fā)自上而下凍結(jié)（圖4B）。隨著冰晶持續(xù)生長(zhǎng)，形成了相對(duì)粗大的垂直冰晶結(jié)構(gòu)。當(dāng)擱板溫度以超過1°C/分鐘的速率快速降至-45°C并保持時(shí)，溶液進(jìn)一步固化。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高濃度大灌裝深度的制劑，在真空誘導(dǎo)冷凍前將產(chǎn)品維持在-10°C是實(shí)現(xiàn)均勻冷凍的關(guān)鍵步驟。若按文獻(xiàn)方法在5°C條件下進(jìn)行預(yù)處理，由于蒸發(fā)吸熱不足以降低底部溶液溫度，冰層僅能在頂部形成而無(wú)法向下延伸。此種情況下，若真空持續(xù)時(shí)間超過5分鐘，瓶?jī)?nèi)會(huì)發(fā)生"噴涌"現(xiàn)象——即未凍結(jié)部分溶液沸騰沖開凍結(jié)表層。如果降低擱板溫度，會(huì)觀察到兩層固化（一層來自真空誘導(dǎo)冷凍，另一層來自擱板冷卻），并且在干燥后觀察到餅狀物在中間斷裂。

圖5：?jiǎn)尾嚼鋬龉に嚭珹gI的SBECD的冷凍行為。照片A：冰從底部向頂部生長(zhǎng)；照片B：樹枝狀冰晶的形成

在SBECD配方中加入少量的AgI（冰核劑）大大降低了過冷，冰核溫度提高到約-2°C，如連接在小瓶外表面的熱電偶所示。觀察到冰從底部向頂部生長(zhǎng)（圖5A）。在這種情況下，觀察到典型的樹枝狀冰晶（圖5B）。

3

控制批次：確定冰升華終點(diǎn)（一次干燥）

在對(duì)照批次（批次I）中，使用了藥品冷凍干燥生產(chǎn)中典型的冷凍工藝：[5]以0.3°C/min的速度將擱板溫度從5°C降至-45°C，并保持3小時(shí)，以確保所有小瓶中的產(chǎn)品冷凍和固化。

在一次干燥階段進(jìn)行了升壓試驗(yàn)（PRT），但在該批次中PRT的控制功能失效。產(chǎn)品室和冷凝器之間的隔離閥的最大關(guān)閉時(shí)間設(shè)定為20秒，最大壓力上升設(shè)定為20毫托，以使壓力上升對(duì)冷凍干燥條件的擾動(dòng)最小，并為測(cè)試提供足夠的靈敏度。第一干燥階段持續(xù)到所有過程變量指示冰升華完成的點(diǎn)，然后手動(dòng)推進(jìn)到第二干燥階段。

這一批的周期時(shí)間確實(shí)很長(zhǎng)，持續(xù)了4天多。建立了壓力上升和其他過程變量之間的相關(guān)性，包括熱電偶測(cè)量的產(chǎn)品溫度、比較壓力（電容壓力計(jì)與皮拉尼壓力計(jì)）、腔室和冷凝器之間的壓降、N2流速和冷凝器盤管溫度（見圖6）。結(jié)果，建立了隔離閥每20秒關(guān)閉時(shí)間4毫托的壓力上升標(biāo)準(zhǔn)，用于確定冰升華（一次干燥）的終點(diǎn)，并用于自動(dòng)控制所有其他批次中從一次干燥到二次干燥的循環(huán)推進(jìn)，但批次#VIII除外，其由產(chǎn)品溫度確定。這意味著，如果在測(cè)試期間壓力上升小于每分鐘12毫托，則冰升華應(yīng)該完成。

圖6：對(duì)照批次的冷凍干燥工藝概況

4

冷凍工藝對(duì)蛋糕外觀的影響

蛋糕的外觀取決于冷凍形成的固體基質(zhì)結(jié)構(gòu)是否能夠完好保持。若產(chǎn)品溫度過高，該結(jié)構(gòu)在一次干燥和/或二次干燥過程中可能發(fā)生變形。

單步冷凍批次（批次I）生產(chǎn)的蛋糕底部略有收縮，中間的紋理不規(guī)則。這種不規(guī)則性對(duì)應(yīng)于在冷凍階段形成的集中核心。通過兩步冷凍消除了不規(guī)則性。添加退火步驟導(dǎo)致更均勻的餅狀外觀。來自真空誘導(dǎo)冷凍批料的餅的頂部比底部具有更多的收縮。含有成核劑AgI的批料產(chǎn)生了條紋狀的餅狀外觀。兩步冷凍結(jié)合退火或在配方中添加5%TBA產(chǎn)生最美觀的蛋糕。在50毫升模制小瓶中干燥的濾餅比在30毫升管狀小瓶中干燥的濾餅表現(xiàn)出更大的收縮。

5

凍結(jié)過程對(duì)垂直均勻性的影響

固體基質(zhì)結(jié)構(gòu)由冷凍過程決定，該過程包含冰晶成核與晶體生長(zhǎng)兩個(gè)階段。由于西林瓶?jī)?nèi)配方溶液中的水分含量是固定的，冰晶成核速率（決定冰核總數(shù)）與晶體生長(zhǎng)速率之間形成的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，會(huì)導(dǎo)致溶質(zhì)（輔料和活性分子）在瓶?jī)?nèi)形成特定分布模式，這種分布最終體現(xiàn)為瓶?jī)?nèi)均勻性。

在單步冷凍過程中，當(dāng)晶體生長(zhǎng)速率快于冰晶成核速率時(shí)，會(huì)形成較大的冰晶體。然而這種冷凍方式會(huì)導(dǎo)致溶質(zhì)分布不均。正如冷凍行為觀察所示，這種情況在高灌裝深度的濃縮溶液中會(huì)加劇，導(dǎo)致冷凍階段在溶液中心形成濃縮核心。這種不均勻性不僅會(huì)大幅增加后續(xù)一次干燥的難度，還可能引發(fā)終產(chǎn)品的潛在質(zhì)量問題。

瓶?jī)?nèi)溶質(zhì)分布不均會(huì)通過改變輔料的穩(wěn)定效果，對(duì)藥物分子（特別是蛋白質(zhì)分子）造成不利影響，可能誘發(fā)緩沖組分結(jié)晶，導(dǎo)致瓶?jī)?nèi)水分分布不均等問題。反之，若冰核形成速率大于冰晶生長(zhǎng)速率，樣品中會(huì)形成近乎瞬時(shí)的冰晶，從而實(shí)現(xiàn)溶質(zhì)在瓶?jī)?nèi)的均勻分布。

目前針對(duì)瓶?jī)?nèi)不均勻性問題的關(guān)注仍顯不足，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道也十分有限。對(duì)于高濃度、大灌裝深度的制劑冷凍干燥而言，這一問題（特別是垂直均勻性）顯得尤為關(guān)鍵。三段重量分析法結(jié)果（見圖7）證實(shí)：單步冷凍會(huì)在干燥產(chǎn)品中形成高度垂直不均勻性，其中部出現(xiàn)高濃度核心，而添加碘化銀可部分改善此現(xiàn)象。通過采用兩步冷凍法（包含過冷保持階段）或添加叔丁醇，可獲得最佳的瓶?jī)?nèi)均勻性。

圖7：凍干蛋糕的垂直均勻度

6

冷凍過程對(duì)干燥產(chǎn)品水分含量的影響

含水量數(shù)據(jù)匯總于下表。退火處理、兩步冷凍及真空誘導(dǎo)冷凍會(huì)使冷凍干燥產(chǎn)品的含水量略有上升，而添加碘化銀的干燥餅塊含水量則增加了一倍。這可能是由于這些冷凍方式增大了冰晶尺寸和/或形成了互聯(lián)冰晶結(jié)構(gòu)，從而減少了總表面積，導(dǎo)致二次干燥階段的解吸速率降低。盡管添加叔丁醇改變了冰晶形態(tài)，但有趣的是，批次IX的含水量與對(duì)照組并無(wú)顯著差異。批次IX的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在此案例中更換更大規(guī)格的西林瓶并未對(duì)終產(chǎn)品含水量產(chǎn)生影響。

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冷凍過程對(duì)一次干燥時(shí)間的影響

由于制劑在冷凍態(tài)和干燥固態(tài)的微觀結(jié)構(gòu)均由冷凍過程中的冰晶形成決定，冰晶升華速率深受冷凍工藝影響。

在擱板溫度均控制在-10°C的批次中，一次干燥時(shí)間按以下順序遞減：?jiǎn)尾嚼鋬觯ㄅ蜪）＞ 兩步冷凍（批次IV）＞ 添加碘化銀（批次X-A）＞ 真空誘導(dǎo)冷凍（批次VII）＞ 兩步冷凍結(jié)合-10°C退火（批次V）≈ -10°C退火（批次II）＞ 兩步冷凍結(jié)合-2.5°C退火（批次VI）≈ -2.5°C退火（批次III）＞ 真空誘導(dǎo)冷凍結(jié)合退火（批次VIII）＞ 添加叔丁醇（批次IX-A）。

雖然冷凍方式改變帶來的傳質(zhì)阻力提升能加速冰晶升華速率，但在固定擱板溫度和腔室壓力時(shí)，這同時(shí)會(huì)降低產(chǎn)品溫度，從而削弱對(duì)一次干燥時(shí)間的縮減效果。加速一次干燥速率的主要限制因素在于產(chǎn)品溫度必須始終低于塌陷溫度（Tc）。因此評(píng)估不同冷凍方法的優(yōu)勢(shì)時(shí)，采用與對(duì)照組相同產(chǎn)品溫度和腔室壓力（Tp, Pc）條件下的一次干燥時(shí)間節(jié)省量作為指標(biāo)，比使用相同擱板溫度和腔室壓力（Ts, Pc）的條件更具可比性。

8

冷凍方法在注射用藥品研發(fā)生產(chǎn)中實(shí)際應(yīng)用價(jià)值

本研究結(jié)果表明，對(duì)于高濃度大灌裝深度的制劑冷凍干燥過程，冷凍工藝顯著影響一次干燥速率和產(chǎn)品質(zhì)量。通過改變冰晶尺寸、結(jié)構(gòu)及冰晶間互聯(lián)性（采用退火、真空誘導(dǎo)冷凍或添加冰核劑碘化銀），調(diào)整冰晶形態(tài)（添加叔丁醇），或改變冰晶分布模式（采用兩步冷凍），均可大幅加速冰晶升華過程。

在注射制劑冷凍干燥中添加叔丁醇已引發(fā)制藥領(lǐng)域日益濃厚的興趣。本研究表明，添加叔丁醇不僅能顯著加速高灌裝深度產(chǎn)品的一次干燥速率，同時(shí)能有效降低餅塊不均勻性。只要不存在叔丁醇與處方的相互作用及注冊(cè)監(jiān)管問題，該方法可作為優(yōu)化工藝、提升產(chǎn)品質(zhì)量的重要策略。

如批次II和III所示，冰晶退火處理能有效降低水蒸氣傳質(zhì)阻力，進(jìn)而提升冰晶升華速率。但退火處理無(wú)法解決瓶?jī)?nèi)不均勻性問題。采用過冷保持的兩步冷凍法不僅能制備均勻度良好的餅塊，同時(shí)可提高一次干燥速率。若將兩步冷凍與退火工藝聯(lián)用，可進(jìn)一步加速干燥進(jìn)程，且制得的餅塊兼具美觀外形與高度均勻性。

結(jié)論

冷凍工藝對(duì)一次干燥速率及產(chǎn)品質(zhì)量的影響，在高濃度和/或大灌裝深度的制劑中尤為顯著。

退火處理、真空誘導(dǎo)冷凍、添加叔丁醇或冰核劑（碘化銀）均能加速后續(xù)冰晶升華過程。兩步冷凍法或添加叔丁醇則可通過消除餅塊垂直方向的不均勻性來提升產(chǎn)品質(zhì)量。因此，對(duì)于大灌裝深度產(chǎn)品的冷凍干燥，兩步冷凍結(jié)合退火的聯(lián)用方案可作為優(yōu)選冷凍方案。該方案不僅是高效冷凍方法，更具備良好的工藝放大適用性。

若能證實(shí)叔丁醇與處方不存在相互作用且符合監(jiān)管要求，在處方中添加適量叔丁醇是另一種有效替代方案。采用大直徑西林瓶雖可通過降低灌裝深度顯著縮短生產(chǎn)周期，但會(huì)大幅降低工業(yè)化凍干機(jī)的批次產(chǎn)量。

* 本文譯自論文“A Study of the Impact of Freezing on the Lyophilization of a Concentrated Formulation with a High Fill Depth"如需原文，請(qǐng)聯(lián)系萊奧德創(chuàng)。 

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前期研發(fā)

● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點(diǎn)溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測(cè)定等；

● 實(shí)驗(yàn)室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報(bào)材料撰寫；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機(jī)上PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)測(cè)試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務(wù)：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質(zhì)量問題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移

● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠(yuǎn)程技術(shù)指導(dǎo)+現(xiàn)場(chǎng)服務(wù)；

● 小批量?jī)龈缮a(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；

其他業(yè)務(wù)

● 企業(yè)小團(tuán)隊(duì)線上線下培訓(xùn)服務(wù)：凍干原理，工藝開發(fā)，設(shè)備使用維護(hù)等；

● 凍干設(shè)備租賃服務(wù)。

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