癌癥已成為全球人類健康最大的威脅，傳統(tǒng)小分子化療藥物臨床應(yīng)用廣泛但缺乏靶向性，導(dǎo)致全身系統(tǒng)毒性強(qiáng)和耐藥性等問題頻發(fā)，鑒于此，“生物導(dǎo)0彈”抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug Conjugate, ADC）應(yīng)運(yùn)而生。然而，抗體大分子的生物特點(diǎn)使得ADC在腫瘤部位滲透率低，嚴(yán)重限制了ADC的腫瘤治療效果。在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家通過更換抗體結(jié)構(gòu)，即選用可通過化學(xué)合成或原位表達(dá)的多肽來作為新的“靶向”，這就是近年來乘勢而起的“多肽偶聯(lián)藥物（Peptide-drug Conjugate, PDC）”。

一、多肽偶聯(lián)藥物簡介

圖片來源：A schematic of a peptide-drug conjugate construct consisting of a homing peptide, linker and payload. The structure of Lu-dotatate an FDA approved peptide-drug conjugate.

多肽偶聯(lián)藥物同抗體偶聯(lián)藥物的不同就體現(xiàn)在“靶向單元”，相較于ADC的“抗體靶向”而言，PDC則是由“歸巢肽（Homing Peptide）、連接子（Linker）和有效載荷（Payload）”組成，利用歸巢肽與腫瘤表面受體的高親和性，從而將有效載荷定向遞送至靶點(diǎn)。肽在人類生命中發(fā)揮著多種功能，如修復(fù)細(xì)胞、改善細(xì)胞代謝、防止細(xì)胞變性等，具有良好的生物活性和靶向轉(zhuǎn)運(yùn)能力，使得肽不僅適用于腫瘤學(xué)，還適用于糖尿病、風(fēng)濕病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靶向治療。其連接子同ADC藥物所選連接子相似，分為“可裂解連接子”和“不可裂解連接子”兩類；而目前常見的PDC的有效載荷有細(xì)胞毒0藥、放射性核素、蛋白、核酸、多肽和小分子等形式。

PDC的作用機(jī)制同ADC的類似，即靶向多肽與細(xì)胞毒素通過細(xì)胞內(nèi)可分解的連接子共價連接，精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞的特異性受體，可控釋放細(xì)胞毒素，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。在這個過程中，PDC有不可忽略的優(yōu)勢。PDC的分子量較小，表現(xiàn)出更好的膜滲透性，且免疫原性較低或沒有免疫原性；同時，PDC的分子量小于腎小球的過濾閾值（60 kDa），更易被腎臟清除代謝；最后，與抗體復(fù)雜的生產(chǎn)工藝相比，PDC更易合成、純化和鑒定，生產(chǎn)成本也較低。與之同時，隨著環(huán)化技術(shù)、噬菌體展示技術(shù)和mRNA展示技術(shù)應(yīng)用于靶向肽的篩選，PDC的開發(fā)迎來了加速發(fā)展，或?qū)⒎Q為一種具有巨大研發(fā)前景和市場前景的靶向治療藥物。下表所示為PDC和ADC的藥物異同對比。

二、多肽偶聯(lián)藥物體外藥代動力學(xué)特點(diǎn)

在設(shè)計(jì)藥物時，對藥代動力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）進(jìn)行研究至關(guān)重要。多肽和小分子具有不同的藥代動力學(xué)特性。相較于傳統(tǒng)小分子藥物，PDC擁有更大的分子量，其滲透性更差，不易口服，臨床上多選擇靜脈注射給藥，也可經(jīng)皮下或肌肉注射給藥進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)。因此，PDC類藥物不涉及吸收過程。且通常多肽的半衰期和清除率均小于生物大分子，因此PDC藥物在血液和組織中會被蛋白酶快速降解并易被腎臟清除。

PDC使用的歸巢肽有細(xì)胞穿透肽（Cell-penetrating Peptide, CPP）和細(xì)胞靶向肽（Cell-targeting Peptide, CTP）兩類。前者通過非特異性機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞，而后者通過特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原或受體以介導(dǎo)細(xì)胞毒性有效載荷進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因此，CPPs基本不作為PDC藥物的歸巢肽類型，CTPs則得到廣泛應(yīng)用。已知PDC藥物靶向腫瘤的方式有兩種[2]：

目前已知的PDC體內(nèi)代謝有靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物消除（Target-mediated Drug Disposition, TMDD）、非特異性代謝途徑和免疫原性三種方式[3]。

PDC藥物不同于從肝臟清除的其它藥物，腎小球毛細(xì)血管約8納米，其過濾閾值通常為60 kDa，而PDC藥物分子量通常小于8 kDa,因此容易被腎臟快速清除，甚至腎臟可能是某些多肽或PDC在體內(nèi)主要的清除方式，導(dǎo)致細(xì)胞毒素?zé)o法在腫瘤部位有效積累。

三、PDC體外ADME研究模型

盡管PDC是在ADC基礎(chǔ)上進(jìn)行開發(fā)研究，但多肽本身存在組織特異性及靶向腫瘤差等特點(diǎn)，所以對PDC有效載荷的潛在毒性研究需要更多關(guān)注。

PDC兼顧大分子和小分子的特點(diǎn)，因此，對其進(jìn)行體外ADME研究需同時兼顧歸巢肽、連接子、有效載荷及PDC等多方面。在藥物開發(fā)初期，若歸巢肽的形式為多肽類藥物，其本身容易發(fā)生水解反應(yīng)，穩(wěn)定性較差，應(yīng)著重考慮其在血漿中的穩(wěn)定性和靶向性；同時，連接子的兩種形式會產(chǎn)生不同的代謝結(jié)果，釋放出的有效載荷（包括同部分連接子連接的有效載荷）又屬于小分子細(xì)胞毒0藥，對這些藥物的代謝產(chǎn)物進(jìn)行判定于藥物開發(fā)來說至關(guān)重要。因此，由歸巢肽、連接子和有效載荷共同組成的PDC更需進(jìn)行血漿穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合、代謝產(chǎn)物鑒定等研究，這對于PDC藥物早期研發(fā)具有重要意義！

早期PDC藥物體外研究模型如下：

四、IPHASE體外DMPK研究“一站式”產(chǎn)品解決方案

因此，IPHASE作為體外研究生物試劑引0領(lǐng)者，緊隨藥物開發(fā)前沿，針對PDC藥物體外DMPK研究方向，研發(fā)了多種類、多層次、多領(lǐng)域的體外生物試劑，助力PDC藥物開發(fā)研究！

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，推出了多領(lǐng)域、多種類的高0端科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品，望廣大科研工作者咨詢。

參考文獻(xiàn)

[1] 藥明康德，《藥物代謝與動力學(xué)：前沿、策略與應(yīng)用實(shí)例》。

[2] Cooper B M, Iegre J, O'Donovan D H, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: Peptide–drug conjugates (PDCs)[J]. Chemical society reviews, 2021, 50(3): 1480-1494.

[3] 周浩澤, 沈子龍, 徐寒梅. 蛋白多肽類藥物藥代動力學(xué)分析方法研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2017, 41(8): 592-599.

[4] 《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

發(fā)    文    章    得    獎    勵

凡使用本公司產(chǎn)品，在國內(nèi)及國際刊物上發(fā)表論文（論文發(fā)表日起一年內(nèi)），并注明產(chǎn)品屬于IPHASE BIOSCIENCES Co.,Ltd. / 匯智和源生物技術(shù)（蘇州）有限公司所有，即可申請獎勵。根據(jù)發(fā)表刊物影響因子不同，給予不同金額獎品：

非SCI論文及IF≤5分，500元禮品；

5分＜IF≤8分 800元禮品；

8分＜IF≤10分 1000元禮品；

IF≥10分 2000元禮品；

注：①禮品卡也可兌換同等金額產(chǎn)品購買抵用券；

      ②如遇我司公司名稱書寫不規(guī)范或不是第一作者

        等情況，對應(yīng)給予獎品金額將發(fā)放50%；

活動多多，禮品豐厚，快來參與吧！

關(guān)    于    我    們

匯智和源，致力于為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及生命科學(xué)研究機(jī)構(gòu)提供高品質(zhì)的生物試劑，IPHASE為公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。

• 原代肝細(xì)胞PrimaryHepatocytes

  所需試劑在線詢價